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多巴胺假说之外精神分裂症的新型治疗靶点


多巴胺假说之外精神分裂症的新型治疗靶点


北京大学第六医院 周琪 摘译 石川 校审


摘要:精神分裂症主要与多巴胺功能紊乱有关,靶向中枢神经系统多巴胺通路的治疗也一直在发展。但是越来越多的证据表明精神分裂症的核心病理生理学机制可能包括多巴胺能、谷氨酸能、5-羟色胺能和γ-氨基丁酸能(GABA)信号功能紊乱,进而通过广泛的宏观环路与微观环路,导致中间神经元的异常功能,表现为认知、行为和社会功能紊乱。通过使用图论,神经递质间的相互作用可以被模型化为节点与边,氧化平衡、免疫和谷氨酸能系统可能代表中央枢纽中联锁的多节点。这些节点中任何失衡都可能影响整个系统。所以,这篇综述尝试提出多巴胺假说之外的新型治疗靶点,包括谷氨酸、血清素、乙酰胆碱、GABA和炎性因子。此外,我们概述了这些治疗靶点可能与旨在不同症状和疾病不同阶段的新型治疗策略整合。我们预测扭转新型治疗靶点或这些策略间组合的异常活动可能对治疗精神分裂症有益。

 

1. 精神分裂症的新型治疗靶点

假说

靶点

策略

多巴胺

多巴胺能稳定剂

提高药物治疗依从性

谷氨酸

NMDARAMPA受体或亲代谢受体

改善阴性症状和认知损伤

血清素

5-HT1A激动剂、5-HT再摄取抑制剂、5-HT2C拮抗剂和激动剂、5-HT3拮抗剂、5-HT6拮抗剂和5-HT7拮抗剂

减少锥体外系反应;

改善阴性症状和认知损伤;

对疾病不同阶段可能的治疗作用

乙酰胆碱

α-7型烟碱和M1型毒蕈碱激动剂及正向别构调节剂

烟碱激动剂针对认知症状;

毒蕈碱激动剂针对阳性症状

γ-氨基丁酸

选择性GABA-A激动剂、GABA-B拮抗剂和GABA-A受体亚型别构调节剂

强化精神病治疗

 

炎症

细胞因子

可能是精神病早期阶段

NMDARN-甲基-D-天冬氨酸受体;AMPA:α-氨基-3-羟基-5-甲基-4异恶唑丙酸;5-HT5-羟色胺;GABAγ-氨基丁酸

 

精神分裂症治疗的多巴胺假说很成功,但由于精神病的异质性,几十年来治疗都局限于多巴胺D2受体。由于多巴胺和其他神经递质系统复杂的相互作用,新靶点需考虑这些网络样的相互作用。一百多种化合物正处于研发的不同阶段,联合基因发现与大脑成像标记将为治疗提供新希望。

 

参考文献:Albert C. Yang ,Shih-Jen Tsai,International Journal of Molecular Science,2017,doi:10.3390/ijms18081689