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谜案追踪:微生物疑是精神疾病的元凶

    精神分裂症和双相情感障碍是两种严重的精神障碍,二者有部分相似的临床症状,且病程均可持续终生。两种疾病是以临床表型分类,病因不明。值得关注的是,在已知的相关基因位点中,大多数是介导炎症和免疫应答的。而近期多项研究也表明,免疫系统的活化可能是其发病机制之一。肠道微生物可以通过影响脑功能而在精神分裂和双相情感障碍中发挥作用,已经得到公认。对此,美国 Sheppard Pratt 健康系统的 Faith Dickerson 博士等在 Brain, Behavior, and Immunity 杂志发表相关综述,主要阐述了以下几方面内容。
口咽部微生物群
    口咽部微生物可以通过咽拭子取样,因此相比于粪便微生物,更便于大样本分析。通过代谢组学分析发现,精神分裂患者口咽部硬壁菌门所占比例更高,而种多样性相对较少。其中,加氏乳酸杆菌是对照组的至少 400 倍。研究还发现,微生物有 18 条代谢途径增强,14 条减弱。这些变化比较大的代谢途径大多涉及环境信息加工,如糖类和脂质转运系统。
    另一项研究则聚焦于噬菌体,发现患者乳酸菌噬菌体 phiadh 相对于健康人显著增加。而这种噬菌体的水平与患者出现糖尿病等免疫系统疾病密切相关。那些接受丙戊酸治疗的患者,也有较高水平的乳酸菌噬菌体 phiadh。鉴于目前丙戊酸对一部分患者起效的机制尚不明确,这就提示我们,一些改变细菌谱的药物是不是也可以同样有效。
肠道炎症
    消化道和大脑在生理方面的相互影响早已得到公认。一部分精神分裂症和双相情感障碍患者处于低水平炎症状态,近期及既往研究认为,这是由于肠道微生物失调,微生物转位进而进入系统循环所导致的。一项大规模队列研究发现,肠易激综合征患者有更高的焦虑及情绪障碍患病率。大量流行病学研究都发现胃肠道炎症与精神障碍是存在某种关系的,但这种联系究竟有多大,由于用药等诸多干扰因素,尚不明朗。
    用于评估肠道炎症的多种生物学指标,在精神分裂和双相情感障碍患者中也出现显著异常。研究最早的是克罗恩病的诊断指标——抗酿酒酵母菌抗体,在新发精神障碍患者体内,这种抗体显著升高,特别是那些还未接受抗精神病药物治疗的患者。抗麸质抗体等可以造成肠道炎症状态,破环肠道屏障,使患者更易感染刚地弓形虫,从而导致精神疾患。
细菌感染与抗生素使用
    细菌感染可以导致免疫活化,是精神分裂症及情感障碍的危险因素。研究发现,抗生素使用尤其与急性躁狂发作有关,而临床常见的感染类型,女性为泌尿系统感染,男性为呼吸道黏膜感染。
    关于抗生素使用与急性躁狂发作之间的作用机制,目前主要有三种猜想:第一,潜在的细菌感染导致免疫活化,从而导致躁狂发作;第二,细菌感染的频发反应这部分患者免疫力低下;第三,抗生素使用导致微生物群失调,继而引起认知与行为改变。而这三种机制可能相互作用,共同导致患者精神疾病的发生发展。
益生素的临床试验
    关于肠道菌群和精神病的另一个研究方向是益生素的临床应用:益生素是否能通过调节肠道微生物生态系统而减轻炎症状态,从而改善患者精神症状。
    最初临床试验结果并不理想,研究发现益生素只能改善肠道症状,似乎对精神症状没有作用。而有学者在另一项针对急性躁狂发作的研究中发现,免疫标识物水平在躁狂发作时显著升高,而之后 6 个月随访则无明显差异。并且,急性躁狂发作期间,炎症评分越高,患者随访期间复发的可能性也越高。
总结
    动物研究侧重于炎症相关基因位点与肠道细菌微生态构成;临床试验同时也指向病毒或真菌等的作用,以及其他黏膜位点。但是,我们对微生物与严重精神疾病的了解只是冰山一角,目前的研究也仅仅是起步阶段,仍需要探索二者的关系、作用机制,以及改变肠道菌群或炎症状态的药物治疗。