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哪些抑郁症患者需要调整治疗方案?

    全球抑郁症患者已超过三亿。然而,该病的诊断及治疗率仍较低;即便接受到规范的治疗,相当一部分患者的治疗过程也并不顺利。医生必须及早识别那些需要调整治疗方案的患者,并与患者密切合作,促进病情向积极的方向转变。

尽管一部分患者会因治疗费用及可及性等原因调整治疗,但一般而言,调整抗抑郁治疗方案的最主要原因包括以下三点:
1. 症状改善不足。
2. 无法耐受治疗中出现的不良反应。
3. 用药期间病情复发。
美国麻省总医院George I. Papakostas博士认为,上述三个原因导致调整治疗方案看似顺理成章,实则暗藏临床陷阱。以下内容来自其远程会议中的观点,并发表于J Clin Psychiatry:

一、症状改善不足
症状改善不足可分为两种情况,一种是“治疗抵抗”或难治性,另一种是治愈但存在难以接受的残留症状。相比于治愈且无显著残留症状的患者,这两种情况均可升高患者复燃/复发及迁延为慢性的风险,缩短发作间隔,损害职业功能及人际关系,升高共病率、死亡率及自杀率。

尽管目前面向公众的宣传称,抑郁症是一种可以有效治疗的精神障碍,但在实际临床工作中,疗效不尽如人意的情况相当常见。一项纳入182项随机双盲安慰剂对照研究的meta分析显示,尽管每种抗抑郁药治疗时间均≥4周,但仍有近一半患者达不到有效(response)的标准,汇总有效率为53.8%,而安慰剂为37.3%。

另一项纵向自然观察研究显示,即便是抑郁症专科门诊,经过4轮足量足疗程的治疗,也仅有一半的患者达到治愈(remission)标准。每一轮治疗中,只有20-30%的患者可达到治愈,无效率则达到15%-57%,每个时间点都有大批治疗无效的患者,而整个抗抑郁治疗堪称艰难的爬坡过程。

治疗抵抗/难治性

首先需要明确,“无效”和“有效”并非医生及患者主观评定,而是基于针对症状的量化评估。一般而言:

▲ 无效:抑郁症状自基线改善<25%
▲部分有效: 抑郁症状自基线改善25%-49%
▲ 有效:抑郁症状自基线改善≥50%
▲ 治愈:抑郁评定量表在正常范围内(如17项汉密尔顿抑郁量表[HDRS]总分≤7)

在判定患者使用某种抗抑郁药“效果不好”之前,需保证抗抑郁药治疗足量足疗程,尤其是后者。美国精神医学学会(APA)指南建议,除非无法耐受,否则均应保证足量足疗程(一般为4-6周)的抗抑郁药治疗,之后再考虑更换治疗方案。《中国抑郁障碍防治指南》(第二版)同样指出,抗抑郁药治疗一般于治疗的第2-4周起效,一般需要4-8周才能评估患者对某种治疗是部分有反应还是完全无反应。
尽管也有研究显示,抗抑郁药早期应答可部分预测长期疗效,但实际上,相当一部分抗抑郁药治疗失败缘于缺乏足够的耐心,过早地对治疗方案进行了调整,尤其是早期有一定改善(如症状较基线改善20%)的患者。
目前,基于量化的评估已成为抗抑郁治疗的重要原则之一。复诊过程中,医生应在口头问诊的基础上,定期使用同一种量表对患者的症状进行量化评估,以全面判断患者症状是否改善或完全消失。其中,常用的他评量表包括Montgomery-Asberg抑郁评定量表(MADRS)及HDRS,患者自评量表包括16项抑郁症状快速评定量表(QIDS-SR16)及9项患者健康问卷(PHQ-9)。上述量表均比较省时,适合临床使用,关键是可能覆盖常规问诊未能发现的问题。
治愈但存在残留症状
如上所述,“治愈”通常被定义为抑郁症状评分在阈值之下。一些幸运的患者可能获得真正意义上的治愈,即全部症状完全消失或微乎其微,但更多的患者可能会残留个别症状。例如,STAR*D研究的第一轮抗抑郁治疗结束时,三分之一的患者达到了临床治愈,但其中90%残留至少一种症状。若残留症状难以接受,也建议调整治疗方案。
及时针对上述两类患者调整治疗方案,有助于改善患者的临床转归及功能水平。例如,Rush等发现,抑郁的难治程度与日后的复发风险相关:经过更多次治疗才获得治愈的患者更容易复发,而较早获得治愈的患者日后持续处于治愈状态的时间也更长。此外,治愈后残留症状越多,患者复发风险越高。因此,抗抑郁治疗既不可急躁冒进,也不可有“拖延症”,而应在规范评估及治疗的基础上,根据患者当前的状态做出针对性的治疗决策,即“坚定而灵活”。
二、无法耐受治疗中出现的不良反应
患者对抗抑郁治疗的耐受程度至关重要,因为该因素可影响治疗依从性,以及患者客观上使用及维持目标剂量的能力。Hunot等对147名接受抗抑郁药治疗的患者进行了为期6个月的随访。研究结束时,只有19%尚坚持服药,一半人中途停药,其中89%为自行停药,还有9%的患者甚至没有服完第一张处方中的药物。值得注意的是,不良反应是治疗不依从的显著预测因素(P<0.001)。
在患者看来,副作用是评估抗抑郁药治疗好坏的关键因素,医生同样如此。Zimmerman等报告称,患者的某一或某些具体症状是医生选择抗抑郁药的首要考虑因素(52.3%),第二重要的因素则是避免具体的不良反应(48.7%)。
副作用也分三六九等
很多患者在抗抑郁药治疗中出现了不良反应,实际发生率往往远高于临床研究所报告的数据。医生必须了解,其中哪些是最常见的,哪些是对患者困扰最大的,哪些是可能持续较长时间的。

有研究者对401名使用SSRIs的患者进行了电话访谈,结果显示,困倦是最常见的不良反应(38.4%),其次是性功能障碍(33.9%)、口干(33.9%)、头痛(23.4%)。然而,让受访者对不良反应的困扰程度进行评分后发现,性功能障碍排名第一(16.7%),其次为困倦(16.5%)、体重增加(11.5%)、失眠(11.2%)及焦虑(11.0%)。

相比而言,医师应主要关注患者眼中困扰程度更高的不良反应,以评估哪些患者真正需要调整治疗。尽管抗抑郁药的副作用对医生而言并不陌生,但很多医生往往会低估这些不良反应对患者的实际困扰。例如,17种纳入评估的不良反应中,相比于患者本人,医生低估了其中15种的不适程度,如图1。


图1 医生及患者对不良反应困扰程度的态度差异(Hu XH, et al. 2004)
另外,抗抑郁药的很多不良反应可随着治疗的进行而逐渐改善,但也有一些并非如此。同样是上述研究,研究者发现,治疗前2周出现的不良反应中,相当一部分在3个月后仍存在,如体重增加、性功能障碍、震颤、皮疹或瘙痒、水肿等不良反应于治疗后期持续存在的比例高于预期。不过,作为抗抑郁药极为常见的不良反应,恶心是一个例外:治疗最初2周,多达82.9%的患者存在不同程度的恶心,而在之后的随访中,这一比例下降至32.5%,提示这一副作用通常为一过性。
此外,抗抑郁药的认知副作用也较为常见,常见表现包括淡漠、注意力不集中、健忘、找词困难、精神运动迟缓等,发生率超过30%。
当患者表示难以耐受不良反应时,降低抗抑郁药剂量可能是最常见的选择。然而有meta分析显示,相比于维持原剂量,减量会显著损害疗效,表现为复发风险的升高(15.1% vs 25.3%,P=0.001)。此外,很多不良反应并非剂量依赖性。因此,通过降低抗抑郁药剂量改善副作用并不一定可行。
一些副作用相当简单明确,如恶心、胃肠道不适、紧张不安、激越烦躁等,单纯的问诊已经足够。此外,与疗效类似,医生也可借助某些工具评估其他副作用,如失眠,因为失眠既可能是药物副作用,也可能是抑郁残留症状。其他一些较为复杂的症状,如疲乏、认知副作用及性功能障碍,也可使用相应的工具进行评估。对于性功能障碍,相比于依赖于患者自我报告,医生应直接询问。
三、用药期间病情复发
首先,复发也有时长要求:患者须满足抑郁发作的时长标准,即≥2周。然而在此之前,医生及患者应及早关注相关迹象,而维持期内的常规评估有助于监测到这些迹象。
一项为期2年的维持期治疗研究显示,文拉法辛及氟西汀治疗期间的复发率分别为28%和44%;与安慰剂相比,文拉法辛组第一年和第二年的复发率分别为23%和8%,而安慰剂组则高达42%和45%,提示抗抑郁药维持治疗的确可以有效预防复发。2年内,正念认知治疗(MBCT)在推迟抑郁症复发方面不优于抗抑郁药。
早期识别病情的恶化,并对治疗方案进行调整,有助于患者社会心理功能的改善。例如,Furukawa等发现,从治愈到康复(连续两个月处于治愈状态),再到持续康复期(连续6个月处于治愈状态),患者的社会心理功能均呈持续改善的趋势;然而,若发现苗头而不及时干预,并发展为典型的复发,则可能前功尽弃。