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抗抑郁药与QT间期延长

FDA警告

近十年来,抗抑郁药对QT间期的影响及其伴随而来的心律失常风险正在逐渐引发人们的关注。2011年,美国食品及药物管理局(FDA)发布药物安全通讯,警告高剂量西酞普兰治疗时发生心脏电活动异常改变的风险,指出西酞普兰的剂量不应高于40mg/d。
尽管在FDA发布安全警告后,医生使用该药时更加谨慎是完全可以理解的,但单纯出于对QT间期延长的顾虑而调整剂量也带来了意想不到的后果。近期有研究评估了西酞普兰处方行为改变对患者临床转归的影响;结果显示,西酞普兰的最高剂量下调后,患者的入院率升高,苯二氮䓬及镇静助眠药的使用增加。并且,西酞普兰与室性心律失常及死亡的相关性并未在剂量超过40mg/d的研究中得到确认。

(延伸阅读:AJP:高剂量西酞普兰减量之后)

  因此,在处方可能影响QT间期的抗抑郁药时,医生应保持冷静,理性权衡利弊,实现患者收益的最大化。

QT间期


  QT间期反映了心室肌从开始除极到复极的时长(上图),为QRS波群开始到T波结束的时间。

  用药期间,QT间期延长是心脏传导阻滞的标志,具有特别的意义。由于QT间期受心率影响较大,故常使用校正QT间期(QTc)间期,即心率为60次/分钟的QT间期。男性与女性的QT间期大致相当(男性<420ms,女性<430ms)。

  QT间期是判断心脏动作电位的可靠值,可简便地通过心电图(ECG)测量。动作电位紊乱是预测心脏急症的关键因素,故QTc常用于临床监测。QTc间期延长至超过500ms时存在诱发尖端扭转型室性心动过速(TdP)的风险,须立即干预。

高危因素

  然而,QT间期延长仍是临床中值得关注的信号之一。对打算使用抗抑郁药的患者进行评估时,医生应牢记QT间期延长的高危因素,如表1:

  开始抗抑郁药治疗前,全面的躯体病史回顾、实验室检查及基线心电图对于发现高危患者可能是必需的。一种常见的临床思维定势是,一种严重的不良反应是某种“名声在外”的药物自己一手造成的;事实上,药物相互作用也可能扮演着重要的角色,包括联用两种可延长QT间期的药物,或其中一种药物改变了另一种药物的代谢,增强了后者延长QT间期的效应。

  在现有治疗的基础上加用新药时,药物相互作用的可能性始终要加以考虑,即便只是短期联用,如抗生素或止吐药。

选择抗抑郁药

  不同抗抑郁药的QT间期延长风险存在差异,某些情况下需要加以考虑。除了帕罗西汀之外,其他所有SSRIs类抗抑郁药均有QT间期延长的个案报告,但很多是发生在药物过量、存在固有高危因素、联用其他已知可延长QT间期的药物的背景下,导致难以得到确切的结论。

   Beach及其同事强调,基于使用QTc间期作为指标的大量前瞻性研究,包括氟西汀及帕罗西汀在内的SSRIs与QT间期延长的相关性并无统计学显著性意义。相比于其他SSRIs,使用艾司西酞普兰时需要稍加注意,因为该药可导致轻度的QT间期延长;然而,在FDA所批准的治疗剂量下,艾司西酞普兰所带来的延长幅度小于西酞普兰,见表2。尽管其他一些国家的监管部门曾针对艾司西酞普兰发布过类似于西酞普兰的安全警告,但FDA从未针对该药发布过类似警告。

   TCAs和SNRIs对QT间期的影响也各不相同。某些特定种类的TCAs,如阿米替林及马普替林(后者有时也被视为四环类抗抑郁药)可能导致QT间期延长,而其他一些药物(如氯米帕明)则相对低一些。SNRIs延长QT间期的效应也较弱,如度洛西汀及去甲文拉法辛。文拉法辛或需稍加注意,尤其是药物过量、用于老年患者及用于肝功能不全的患者时。治疗剂量下的安非他酮及米氮平似乎是安全的,但安非他酮过量也可能导致QT间期延长。

   不同抗抑郁药导致QT间期延长的风险如图3。对于存在很多QT间期延长高危因素的患者而言,或许应在西酞普兰及其他被视为具有“较高”风险的抗抑郁药之外选择药物。对于躯体健康的患者,或对抗抑郁药应答良好且实验室指标及心电图均正常的患者,则无需刻意回避这些药物。治疗决策必须个体化,充分考虑患者的高危因素、靶症状、治疗成本等。

  QT间期延长之所以有临床意义,是因为这一现象可升高TdP及其他严重心脏不良事件的风险。然而,即便是60mg的西酞普兰,所报告的平均18.5ms的延长也可能不具有临床意义,因为QT间期延长仅仅提示了某一事件发生的潜力。合理监测及审慎使用时,西酞普兰及其他一些可能升高QT间期风险的药物可以为医生所用,解除患者的痛苦。

监测

  针对QT间期的监测应贯穿于整个治疗过程中,因为QT间期延长既可能发生于治疗的最初5天内,也可能发生在治疗30天后。建议基线时评估心电图及电解质,此后定期复查。

  Trinkley等建议,对于存在高危因素的患者,如女性或65岁以上的患者,应提高监测心电图及电解质的频率,如治疗前6个月每个月监测一次,此后每6-12个月监测一次。一般使用Bazett公式计算QTc间期,但此法也有局限性。如上所述,任何情况下一旦QTc>500ms,需停药。对于男性而言,QTc间期470-500ms提示需要调整治疗;对于女性而言,QTc间期 480-500ms提示需要调整治疗。

结论

   FDA的药物安全通讯强调了西酞普兰相关的QT间期延长风险,也提高了业内对于药源性QT间期延长的关注。然而,相比于其他一些药物,西酞普兰的风险并没有高出很多,且通常是无临床意义的。若过度忌惮这一风险而对患者的用药方案进行激进的调整,可能弊大于利。

  是药三分毒,抗抑郁药与其他药物一样,副作用也是客观存在的,但只要有所提防,包括了解表1中的高危因素,配合恰当的监测,抗抑郁药相关QT间期延长的风险完全可以加以管理。